研究增加了流行病学证据，即受孕前饮酒的父亲所生的孩子可能具有更高的神经行为问题风险。
已经确定，怀孕期间母亲大量饮酒会导致胎儿酒精综合征障碍，这是一种以生理和神经心理缺陷为特征的综合征。特别是，新研究表明，怀孕前的母亲饮酒与较低的平均全面智商、整体注意力和持续注意力有关，这表明早期乙醇暴露对配子可能有不良影响。由于孕前母亲酒精暴露在儿童发育中起着重要作用，因此从生物学上讲，孕前父亲饮酒也可能通过其对精子的影响对儿童神经发育产生影响。
精子发生估计需要大约74天，这被认为是一个容易受到外源性干扰的过程。因此，孕前期越来越被认为是一个高度敏感的时期。来自动物研究的证据也表明，孕前父亲饮酒可诱发精子的遗传和表观遗传改变，这可能会增加后代神经发育不良的风险，包括注意力缺陷多动障碍样行为、焦虑和抑郁样行为，和认知障碍。在人类中，先前关于父亲饮酒对后代不良神经发育影响的研究主要集中在有酒精依赖的父亲身上，这表明遗传遗传在他们之间的关系中起着至关重要的作用。然而，我们对一般父亲在受孕前饮酒的影响了解甚少，他们的饮酒量远低于那些酒精依赖的父亲。
因此，本研究旨在研究父亲在受孕前最后3个月的饮酒与孩子2岁、4岁和6岁时行为问题风险之间的关系。
本研究基于上海-闵行出生队列研究（S-MBCS），该研究旨在确定早期生活环境暴露对后代健康的影响。本研究最终纳入796名儿童，这些儿童具有孕前父亲酒精消费的信息，并且在2岁，4岁和6岁时至少有一次CBCL评估，如图1所示。
1、参与者特征
参与者的人口统计特征见表1。在本研究中，共有253名(31.8%)孩子的父亲在受孕前最后3个月内饮酒。与未暴露组相比，暴露组的父亲更有可能接受较低的教育水平，并且在受孕前吸烟。暴露组的母亲更有可能在怀孕期间报告抑郁症状或暴露于被动吸烟，在怀孕前服用叶酸补充剂的可能性更小。与S-MBCS队列中被排除的孩子相比，被纳入的孩子的母亲年龄更大，受教育程度更高，在怀孕期间抑郁的可能性更小。纳入儿童的父母教育程度略高于未纳入儿童。其他背景特征无显著差异(补充表S2)。
2、父亲饮酒与2岁、4岁和6岁儿童CBCL原始得分之间的关系
我们发现，在2岁的儿童中，父亲饮酒的积极模式（神经发育更差）与焦虑/抑郁，攻击性行为和内化问题评分有关，但在调整潜在混杂因素后，，这种关联逐渐减弱。
在4岁时，我们发现在受孕前饮酒的父亲所生的孩子的情绪反应，焦虑/抑郁，睡眠问题和内化问题评分的风险升高（RR范围1.16-1.23）。当我们按性别对分析进行分层时，暴露组女孩的焦虑/抑郁评分风险增加了33%（RR 1.33，95%CI 1.09，1.61），睡眠问题评分的风险增加了25%（RR 1.25，95%CI 1.00，1.55）。暴露组中的男孩往往在躯体疾病，睡眠问题和内化问题上有更高的评分。在6岁时，父亲饮酒与女孩焦虑/抑郁评分（RR 1.37，95%CI 1.02，1.84）和男孩躯体疾病评分（RR 1.65，95%CI 1.14，2.38）风险增加相关，这与4岁时的发现一致。我们还发现，在暴露组的女孩6岁时，思维问题评分的风险增加了32%（RR 1.32，95%CI 1.01，1.73）。暴露组男孩6岁时违反规则行为和外化行为评分的风险分别增加了35%（RR 1.35，95%CI 1.09，1.67）和24%（RR 1.24，95%CI 1.03，1.51），如表所2示。
表3显示了受孕前饮酒父亲饮酒与儿童CBCL原始得分之间的剂量-反应关系。4岁女孩在焦虑/抑郁和睡眠问题方面的CBCL得分风险，以及6岁男孩在躯体疾病和违反规则行为方面的风险，随着父亲饮酒水平的增加而增加(补充表S3)。与未饮酒组相比，饮酒量最高组的女孩出现焦虑/抑郁和睡眠问题的风险分别增加了47% (RR 1.47， 95% CI 1.07， 2.02)和46% (RR 1.46， 95% CI 1.02， 2.08)； 我们还发现，在父亲低饮酒量（RR 1.85，95% CI 1.07，3.19）和高饮酒量组（RR 2.18，95% CI 1.31，3.63）的男孩中躯体疾病风险升高，而在适度饮酒父亲所生的男孩中违反规则的行为风险升高（RR 1.42，95% CI 1.04，1.92）。研究还表明，父亲饮酒对CBCL原始评分的一些低剂量影响，例如4岁男孩躯体疾病、睡眠问题的风险增加以及6岁女孩的焦虑/抑郁和思维问题。没有观察到受孕前父亲饮酒与2岁儿童CBCL原始评分之间的剂量-反应关系模式(补充表S4)。
3、灵敏度分析
当我们在没有父亲吸烟的儿童中重复分析时，几乎所有的效应量都更明显，特别是对于2岁男孩的睡眠和女孩的焦虑/抑郁问题（表4)。类似的模式也出现在以下孩子身上：母亲在怀孕期间没有被动吸烟，接受过大学教育；父亲BMI正常，接受过大学教育；尽管一些关联变得不显著，主要是由于样本量减少(补充表S5-S8)。我们还发现，在母亲孕前BMI正常的女孩中，父亲饮酒与焦虑/抑郁、睡眠问题和思维问题之间的关系减弱了(补充表S9)。
这项前瞻性队列研究提供了第一个流行病学证据，表明在受孕前饮酒的父亲所生的孩子可能具有更高的行为问题风险。受孕前父性饮酒与4岁和6岁的女孩焦虑/抑郁的评分较高以及男孩的躯体症状评分较高相关。在4岁女孩的焦虑/抑郁和睡眠问题以及6岁男孩的躯体疾病和违反规则的行为上观察到剂量 - 反应关系。
本研究增加了流行病学证据，即受孕前饮酒的父亲所生的孩子可能具有更高的神经行为问题风险。虽然母亲的产前风险因素对后代不良发育的干预仍然是一个重要的焦点，但本研究的发现结合越来越多的证据，强调了父亲在受孕前接触不良因素对后代发育的影响。确定父亲孕前期是否为一个高度脆弱的窗口期，将提高我们对儿童健康和福祉的可改变风险因素的理解。此外，考虑到父亲饮酒的现象很普遍(在中国，近三分之一的父亲在受孕前饮酒)，而且许多怀孕都是意外怀孕，我们的研究结果呼吁人们更加关注这个问题。重要的是，对于想要怀孕的夫妇来说，目前还没有关于男性饮酒安全水平的指导方针。虽然本研究还需要进一步的研究来证实，但我们的研究结果强调了受孕前父亲饮酒的风险以及该领域未来研究的必要性。
